Мутації BRCA1 перевірили в клітинах молочної залози
Людям із мутацією в BRCA1 іноді кажуть, що її значення невідоме. Дослідники з Інституту Френсіса Кріка наблизилися до відповіді: вони перевірили тисячі можливих змін гена в клітинах, наближених до тих, де виникає рак молочної залози.
Що показали клітини молочної залози
Деякі варіанти, шкідливі для клітин HAP1, у клітинах молочної залози діяли значно слабше. Отже, наслідки варіанта BRCA1 можуть залежати від типу клітини, у якій він працює.
Для оцінки ризику це виявилося дуже інформативним. Мутації, шкідливі в стандартній лінії, але не в клітинах молочної залози, пов'язані з нижчим ризиком раку молочної залози, ніж варіанти з сильним ефектом в обох типах клітин. За словами авторів, клітини молочної залози можуть згладжувати частину порушень у роботі гена.
Мутації, що вражають лише HAP1, ймовірно, відповідають проміжному ризику. Виявити їх було складно, бо їхній ефект менш помітний, ніж у тих, що порушують функцію в кількох типах клітин. Варіанти, шкідливі в обох типах, пов'язані з вищим ризиком раку молочної залози: вони сильніше шкодять здатності BRCA1 відновлювати ДНК.
Звідки взялася невизначеність
Ген BRCA1 у нормі допомагає відновлювати пошкоджену ДНК. Мутації в ньому можуть підвищувати ризик раку молочної залози та яєчників.
Це один із найвідоміших і найретельніше перевірених генів ризику раку. Проте для частини мутацій досі бракує чітких доказів, наскільки вони небезпечні.
Як перевіряли варіанти
Метод називається насичувальним редагуванням геному. Його розробив Грег Фіндлей, який керує Лабораторією функцій геному в інституті: варіанти гена вносять у клітини в чашці по одному й дивляться, як кожен впливає на роботу гена.
У статті в Nature Genetics Фіндлей і колишня докторантка лабораторії Фібі Дейс застосували цей підхід до BRCA1. Спершу Дейс внесла понад 4000 варіантів у широко вживаний лабораторний тип клітин HAP1 і стежила за ростом клітин. Вона виявила 538 варіантів, що впливають на функцію гена. Одні діють через взаємодію BRCA1 з іншими ключовими білками під час відновлення ДНК, інші — через те, як ген виражається, щоб виробити свій білок.
Дію варіантів може визначати біологічний контекст, тож далі команда перевірила, чи повторяться закономірності в епітеліальних клітинах молочної залози людини.
Що кажуть автори
Дейс зазначила, що це вперше хтось порівняв дію тисяч варіантів, внесених у ген, у різних типах клітин. Вона додала, що такої різниці дослідники не очікували. На її думку, варто вивчати роботу варіантів гена в тих клітинах, що найважливіші для конкретної хвороби.
Фіндлей вважає, що колись клініцисти зможуть вийти за межі простого поділу «є ризик» чи «немає ризику». Він сказав: «Людям можуть сказати, що в них мутація BRCA1, але її значення невідоме. Це лишає їх у невіданні щодо ризику розвитку раку».
За його словами, в ідеалі людям давали б точну оцінку ризику. Вона не лише точніше показувала б їхній реальний ризик, а й допомагала б лікарям вирішувати, який нагляд або втручання запропонувати.
Джерело: Medical Xpress